Quand un immense vaisseau, le USG Ishimura, entre en contact avec un mystérieux artefact extraterrestre dans Dead Space, ses communications avec la Terre sont mystérieusement coupées. L’ingénieur Isaac Clarke est envoyé réparer la baie de communications du Ishimura, mais c’est un cauchemar vivant qu’il découvre à son arrivée : le vaisseau est un bain de sang flottant, dont l’équipage a été mutilé et infecté par un antique fléau extraterrestre. La mission de réparation de Clarke devient une mission de survie alors qu’il se bat pour sauver sa peau et pour ramener l’artefact sur la planète … à tous prix.

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