Deux ans après que le commandant Shepard a repoussé l’invasion des Reapers qui cherchaient à éradiquer toute vie organique, un mystérieux nouvel ennemi a fait son apparition dans Mass Effect 2. Aux confins de l’espace connu, quelque chose kidnappe des colonies humaines entières en toute discrétion. Shepard doit maintenant joindre ses efforts à Cerberus, une organisation impitoyable dévouée à la survie de l’humanité à tous prix, pour mettre un terme à la menace la plus terrifiante qu’ait jamais connu l’humanité. Pour tenter cette mission périlleuse, Shepard doit mettre sur pied la meilleure équipe de spécialistes d’élite de la galaxie et commander le vaisseau le plus puissant jamais construit.Mais malgré ça, la rumeur dit qu’ils courent au suicide. Le commandant Shepard a la ferme intention de prouver le contraire.